研究揭示T细胞受体信号激活的分子机制

  9月7日,中国科学院生物物理所研究员朱明昭课题组与中科院院士、生物物理所研究员阎锡蕴课题组在Journal of clinical investigation上,合作发表了题为CD146 bound to LCK promotes TCR signaling and anti-tumor immune response in mice的研究论文,首次报道了CD146分子在T细胞TCR信号激活中的作用,为基于T细胞的免疫治疗提供了新策略 。

  T淋巴细胞作为免疫系统中的重要组分和效应细胞,在抵抗细菌、病毒等外来病原体感染以及杀伤肿瘤细胞等方面扮演重要角色。T细胞功能的发挥依赖于T细胞受体(TCR)介导的信号通路的激活。TCR信号具有三大特点:灵敏、特异和快速反应,对T细胞的发育和活化十分重要。有关TCR胞内传递的信号已较明确,然而关于TCR信号的起始尚缺乏全面认识,限制了T细胞免疫疗法的临床应用。

  TCR信号的起始是TCR特异性识别抗原肽并将胞外识别转化为可向胞内传递的信号的过程。目前存在关于TCR信号起始机制的争论,但一致认为非受体酪氨酸激酶LCK的激活是TCR信号起始的关键一环 ,阐明LCK激活的机制有利于深入了解TCR信号的起始。研究认为,LCK Y394的反式自磷酸化是LCK激活的关键。共受体分子如CD4/CD8被报道可以结合LCK(coreceptor-associated LCK),促进LCK激活。然而,CD4/CD8的缺失并不阻碍T细胞的发育活化,只影响MHC特异性的T细胞识别,提示LCK的激活还存在其它调控形式。现已证明,LCK存在coreceptor-free的形式,并且coreceptor-free的LCK活性强于coreceptor-associated LCK活性。另外,在静息状态下的T细胞中已存在部分LCK的激活形式,而此时的LCK和CD4被分隔在独立的微簇中。上述证据提示存在coreceptor-free的LCK激活。

  已有研究发现,CD146+T细胞代表了一类促炎性的T细胞,与自身免疫性疾病的发展相关,但关于CD146是否直接参与T细胞的活化仍有待探究。该研究中,研究人员通过利用多种条件性敲除小鼠,发现CD146直接参与胸腺T细胞的发育和外周T细胞的活化,两者均涉及TCR信号的激活。进一步的机制实验发现,膜上CD146分子同时存在单体和二聚体形式;在静息T细胞中,一小部分二聚化形式的CD146与一小部分coreceptor-free的LCK结合,维持基础的LCK活化。TCR在激活过程中会促进CD146的进一步二聚化,从而募集更多的LCK,促进LCK的自磷酸化。此外,coreceptor-associated LCK可能进一步加强并稳定TCR信号的激活(图1)。研究揭示的CD146与LCK的相互作用机制将有助于设计新型嵌合抗原受体T细胞用于肿瘤免疫治疗。

  研究工作得到科技部、国家自然科学基金委员会和中科院青年创新促进会的支持。

  论文链接

CD146促进T细胞激活的机制图

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