【中国科学报】上海光源加入战“疫”行列 提前开机,助力打开新冠病毒“黑匣子”

  2月3日,《中国科学报》获悉,为共同抗击疫情,“上海光源”特别开通的“新型冠状病毒研究专项课题”绿色通道,于2月2日在关机维护期临时开机,助力科学家深入了解新型冠状病毒(以下简称新冠病毒)的微观结构、打开新冠病毒感染人体的“黑匣子”。

  上海光源是目前世界上性能最好的第三代中能同步辐射光源之一,它像一台超级显微镜,帮助生物学家破解一个个“蛋白质之谜”。

  疫情当前,解析病毒关键蛋白的结构至关重要。受访专家告诉《中国科学报》,开发阻断病毒入侵的药物、找到新冠病毒可能的中间宿主、指导新冠病毒疫苗的研发等等与防控疫情相关的重大发现,都与这项工作密不可分。

 结构解析关注三环节

  中国科学院微生物研究所研究员齐建勋、施一分别是中科院病原微生物与免疫学重点实验室病原微生物结构生物学研究组和病原感染调控与免疫识别研究组组长。他们目前正利用上海光源开展新冠病毒蛋白结构解析工作。

  为了尽快取得成果,在连线中施一说,从1月初第一株新冠病毒基因组序列发布,他们就开始了这项工作,“春节也没有休息”。

  利用上海同步辐射光源,如何解析蛋白结构?

  “首先需要目标蛋白形成蛋白晶体,蛋白晶体在同步辐射X光照射下发生衍射。获得衍射数据以后,我们再用专门的软件去解析蛋白质的结构。” 齐建勋说,如果数据质量好的话,就可以得到它的三维结构。

  新冠病毒的基因组大概有3万个碱基。对于要解析的新冠病毒蛋白结构,施一告诉《中国科学报》,病毒感染宿主细胞一般分为三个环节:入侵、病毒基因组的复制和转录、组装,“我们团队主要针对病毒感染这三个环节中的关键蛋白,进行解析”。

 致力让新冠病毒“现原形”

  与SARS病毒相似,新冠病毒表面的“花冠”(由刺突蛋白形成)是病毒入侵的关键。齐建勋介绍说,在病毒入侵环节,刺突蛋白(又名S蛋白)会结合宿主表面的受体分子,介导病毒的入侵。“现在我们要了解S蛋白是如何与受体分子结合的,进而了解病毒的入侵机制,基于此去指导开发一些阻断病毒入侵的抗体或抑制剂并研制疫苗。”

  此外,弄清楚S蛋白能与哪些动物来源的受体分子结合,就能说明这些动物也有可能会被新冠病毒所感染,它们就是潜在的中间宿主。“我们可以进一步在这些动物身上检测是否携带新冠病毒,然后再进一步确认。”施一说。

  病毒进入细胞后的复制与转录环节,是一个由多个蛋白质组成的复合体介导的过程,涉及病毒与宿主的相互作用。施一告诉《中国科学报》,由于新冠病毒转录复制复合体蛋白亚基的氨基酸序列与SARS病毒相似性比较高,可进一步研究针对冠状病毒的广谱性靶向药物。

  “比如我们可以针对病毒聚合酶,基于其结构做一些药物的虚拟筛选,帮助找到有潜力抑制转录复制过程的化合物分子,通过进一步评价来找到一些可用的老药或开展新药研发。”施一说,他们通过虚拟筛选,已经筛出一些有潜力的化合物分子,目前正在进行活性评价。

  不久前,中科院院士蒋华良和饶子和领衔的中科院上海药物研究所和上海科技大学联合应急攻关团队,找到30种可能对新冠病毒有治疗作用的药物,就是基于这个方法。不同的是,该团队靶向的是病毒蛋白水解酶。

  施一还向记者解释道,尽管新冠病毒与SARS病毒有比较高的相似性,但二者在氨基酸层面的差别使得二者在传播特性和致病病理上有所不同,比如新冠病毒潜伏期更长、致死率更低。它们还希望通过结构解析比较一下新冠病毒在入侵和复制、转录的特性上与SARS病毒的差异,更加清晰地了解其致病机制。

  就病毒在宿主细胞内的组装环节,齐建勋告诉《中国科学报》:“病毒在组装之前,其基因组会被一种称之为N蛋白的蛋白包裹、保护起来。我们现在也在研究N蛋白的结构,看它是如何帮助病毒组装的。”

  “只要了解了N蛋白的工作机制,将来就能够针对其结构去开发一些抗病毒的药物。”施一进一步解释道。此外,他介绍,当人被感染的时候,体内或血液中也会产生抗N蛋白的抗体,该团队正基于此做一些检测试剂的研发。

 抓住时机“尽可能往前赶”

  两位受访专家告诉记者,用于观察和开展研究的关键蛋白晶体已经逐步成形和在落实之中,随着上海光源的开机,该系列工作将陆续产生结果。

  记者了解到,此次上海光源提前开机,安排了3天的机时。3天时间够不够用?齐建勋回答记者说,科学实验有自身的内在规律,需要摸索。“这次实验能否收集到好的数据,取决于晶体的质量,其实上机衍射收集数据很快,我们也希望一次到位。”

  上海光源作为一个大的系统工程,要提前开机并不容易。施一告诉记者,同步辐射光源的运行有自身的周期性,全球北半球的同步辐射光源每年冬季和夏季都有两次关机,进行系统维护,以保证开机时能输出稳定、单色性好以及高亮度的X射线。而临时开机要产生高质量的X射线,更需要加速器、存储环和实验线站的协同调试。

  “现在正好是关机维护的时期,重新开启需要硬件调试及人员的协调。”施一说,“也正是为了应对新冠病毒,上海同步辐射光源才在关机维护时期提前开机。”

  此外,施一表示,蛋白晶体的准备也有自身周期性,中间涉及到基因合成、蛋白质表达等环节,“我们春节也没有休息,无论怎么样,要尽可能往前赶”。

  (原载于《中国科学报》 2020-02-07 第3版 转移转化)

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