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  如何给渐冻人“解冻”是一个困扰全球科学家的世界级难题。近日,中国科学院神经科学研究所研究员徐进研究组揭示了导致部分ALS的新机制,并发现从20世纪80年代开始在临床中用于治疗哮喘的药物曲尼司特,有可能成为治疗ALS的新药。  夏至即将到来,然而,有一群人在这个炎热的夏日却依然很“冷”,这种煎熬甚至比夏至的白昼更为漫长,因为6月21日不仅是夏至日,还是世界渐冻人日。  肌萎缩侧索硬化症(ALS)俗称渐冻人症。这种被世界卫生组织列为与艾滋病、癌症等并列的绝症,平均每90分钟就会夺去一名患者的生命,著名物理学家霍金就被它折磨了50多年。  如何给渐冻人“解冻”,是一个困扰全球科学家的世界级难题。近日,一项令人振奋的消息是,中国科学院神经科学研究所研究员徐进研究组揭示了导致部分ALS的新机制,并发现从20世纪80年代开始在临床中用于治疗哮喘的药物曲尼司特,有可能成为治疗ALS的新药。  这项日前发表在《大脑》杂志上的研究成果,也给“解冻”渐冻人带来了希望。  被冰封的渐冻人  ALS是一种非常严重又复杂的神经退行性疾病,它影响大脑和脊髓中与运动相关的神经细胞,造成运动神经元死亡,令大脑无法控制肌肉运动。这种疾病的初期症状一般包括一侧或双侧手指活动笨拙、无力、行动僵硬,随后肌肉也会因缺乏运动而萎缩;而晚期的病人则完全失去行动能力,就像慢慢被冰封住一样,最终通常因呼吸衰竭而死亡。  然而遗憾的是,因为ALS的发病机制现在尚无明确结论(只有5%~10%的病历可能与遗传或基因缺陷有关),所以目前临床上还没有切实有效的治疗ALS的药物。  “ALS的致病原因至今也不是特别明确。”中科院神经科学研究所神经退行性疾病机理研究组组长、研究员徐进在接受《中国科学报》采访时表示,有多个因素在机理上会促进ALS的发生,比如神经兴奋性毒性、线粒体功能及神经炎症等。10%以下的患者是由于基因突变引起,而其余的患者在目前已知的致病基因上并不携带突变。  近年来的研究发现了越来越多的ALS致病基因,可由于渐冻人症是个进展迅速的神经疾病,即使科学家对ALS有了更深入的了解,也并没有找到有效的疾病治疗方法。  目前,通过美国食品药品监督管理局批准的治疗ALS的药物仅有两种——利鲁唑和依达拉奉,主要的作用机制分别为抗兴奋性谷氨酸毒性和脑保护作用。但徐进表示,这些药物也只是对ALS的症状有轻微缓解,最常用利鲁唑只能延长患者3个月左右的寿命,而依达拉奉也仅是稍加改善了患者的生活质量。因此,临床上亟需尝试新的方法来帮助这些渐冻人。  发现新的治疗策略  好消息是,徐进课题组发现了一个RNA的降解通路有可能是治疗部分ALS患者的一个新药物靶点,而且徐进还告诉记者,这个发现在《大脑》发表后已经被国外实验室独立重复,因此可信度较高。  研究发现,C9orf72六核苷酸重复扩增(HRE)的双肽重复序列(DPR)对无义介导的mRNA降解通路(NMD)有抑制作用。NMD是细胞中清除有害、错误RNA产物的一种监测及防御机制,NMD的抑制可能是由于表达富含精氨酸的DPR的细胞中P-body的减少所致。  “不仅如此,我们还发现用来治疗哮喘的药物曲尼司特可以在我们的细胞和在体实验范式中起到神经保护作用,提示这个药物可能对ALS的治疗有益。”徐进表示,他们在细胞和果蝇模型中证明,通过遗传和药理方法重新激活NMD通路可以阻碍C9orf72富含精氨酸的DPR诱导的神经毒性,最后确定了曲尼司特为NMD激活药物。  “本项研究为ALS的治疗开创了一个新的治疗策略,即激活NMD。”针对上述研究成果,浙江大学医学院附属第二医院副院长、神经内科主任吴志英评价道,该项工作首次阐释了NMD在C9orf72基因突变导致的ALS发病中的作用,证实激活NMD可以作为治疗ALS的一个策略,进一步研究发现一种NMD激活剂——曲尼司特,对C9orf72突变导致的神经毒性具有保护作用。  “虽然ALS的发病机制尚未完全清楚,但RNA代谢紊乱是ALS重要的发病机制。”吴志英对《中国科学报》表示,目前C9orf72是高加索人群ALS最常见的致病基因,其中30%~40%家族性和5%~7%散发性ALS患者携带该基因突变。另外,其他致病基因如TARDBP基因的突变也会扰乱正常的RNA代谢,产生毒性的RNA产物,因此,这一新发现可能造福较多的ALS患者。  亟待开展临床试验  值得一提的是,曲尼司特虽然是一种相对安全的治疗哮踹的药物,但距离应用于临床治疗ALS还需进一步开展临床试验评估。徐进强调,曲尼司特如果要用于临床治疗ALS,首先必须经过严格的临床研究和临床试验来确定其有效性。  徐进表示,由于ALS发病机理的复杂性,可以合理预测曲尼司特只会对部分患者有益。因此,在临床研究中最好可以鉴别哪些患者可能受益,以及合适的治疗剂量等。最终,还需要临床专家配合设计合理的研究方案,从而检验该药物是否真的对治疗ALS患者有效。  吴志英则表示,由于该药物靶点针对的是NMD,开展临床试验时入组患者的选择会比较关键。鉴于国内汉族人群C9orf72基因突变的比例非常低,仅有大约2.3%的家族性和0.3%的散发性ALS患者携带该基因突变,只在我国开展临床试验,入组样本量可能存在一定困难,因此需要开展国际多中心的合作。  不过,徐进表示,由于曲尼司特从1982年开始就在临床应用,而且对其药理、药代、副作用等了解较多,是个典型的老药新用的案例,因此更容易把此治疗方法推向临床,并加快试验进程。  “有很多基础科学研究上的突破最终在临床研究中失败,这在神经疾病研究中屡见不鲜。由于ALS是其中最难攻克的一种,只要有适当的疗效,都将是一个巨大的突破。”徐进说。  “解冻”仍需多方位研究  虽然,该项研究为治疗ALS提供了一种新的策略,但也仅能使部分患者受益。要想真正为“渐冻人”解冻,仍需要进行多方位的研究。  “若能对ALS患者进行早诊断、早治疗可能会取得更好的治疗效果。”吴志英指出,ALS和其他神经退行性疾病一样,缺乏早期特异的诊断标志物,因此有必要寻找ALS特异的诊断标志物。  吴志英还表示,ALS通常是多种发病机制共同导致的,进一步阐明发病机制有利于寻找新的治疗靶点,研发新的治疗药物,制定联合应用多策略的治疗方案。达到这一目标,除了高水平的基础研究,还需要有高质量的临床研究来评估。  另外,吴志英认为,开展除药物治疗外的新治疗方法,比如基因治疗、细胞移植治疗等,也是ALS领域的一个重要研究方向。徐进也认为,干细胞、基因治疗等新方法会逐渐在临床中接受检验。  “尽管ALS的治疗有巨大挑战,但是随着科学的发展,总会有越来越多的方法可以尝试,多种药物的配合治疗也许会有叠加效果。另外,人工智能的发展也会帮助提高患者生活质量。”徐进相信,随着技术的不断成熟,未来渐冻人症的干预治疗策略会越来越丰富。  (原载于《中国科学报》2019-06-17第5版医药健康)

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  日前,国际顶级学术期刊《自然》在线发表了我国科学家题为《DNA单碱基编辑技术引起RNA(核糖核酸)脱靶及其通过突变消除RNA活性》的研究论文,首次证明了多个单碱基编辑技术均存在大量的RNA脱靶,并获得3种更高精度的单碱基编辑工具,为单碱基编辑技术进入临床治疗提供了重要基础——  时隔3个月,中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杨辉研究组的成果再次登上了世界顶级学术期刊《自然》。这一次,这位“85后”研究员带领着他的团队,一路披荆斩棘,首次证明了多个单碱基编辑技术均存在大量的RNA脱靶,并获得3种更高精度的单碱基编辑工具,为单碱基编辑技术进入临床治疗提供了重要基础。  “这项研究提供了减少RNA脱靶的单碱基编辑器,对基因编辑领域具有重要价值。”国际同行如是评价。  神奇的单碱基编辑技术  随着科学技术的不断进步,基因编辑这一曾经高高在上的科学名词,如今已走进公众视野。“基因编辑技术若使用得当,是能造福人类的。”杨辉举例,利用这一技术,我们可以改良植物性状,使得蔬菜保质期更长、口感更好;而通过相关DNA复活灭绝物种等,都并非遥不可及。  当然,对于基因编辑技术来说,更关键的是可以治疗一些恶性疾病。脊髓性肌营养不良、地中海贫血、血友病、视网膜黄斑变性、遗传性耳聋……根据杨辉提供的数据,全球有3亿罕见病患者,其中儿童占了一半。这7000多种罕见病绝大多数无有效药物可治,犹如悬在头顶上的一把达摩克利斯之剑,长久困扰着人类。  单碱基编辑技术的出现,犹如黎明前的一道曙光,让科学家和患者们看到了希望。“80%的罕见病是单基因遗传病。理论上,通过单碱基编辑技术可以修复50%以上的单基因遗传病。”论文第一作者、中科院神经所博士研究生周昌阳称。  然而现实却是,由于安全性一直无法确定,迄今为止,仅有两三种基因编辑技术进入了临床试验阶段。横亘在罕见病患者面前的是一座看不见的高山。  基因是有遗传效应的DNA片段。人类的DNA由31亿多个碱基对组成,这些数量庞大的碱基对由ATCG四种碱基有机地排列组合而成。所谓基因编辑,即是对基因组中的特定DNA片段进行敲除、加入、替换等。2012年,凭借成本低廉、操作方便、效率高等优势,第三代基因编辑工具CRISPR/Cas9迅速在科学界风靡。  在CRISPR/Cas9基础上,随后又衍生出了第四代基因编辑技术——单碱基编辑技术:一类是CBE,即可以将DNA四种核苷酸中的C突变成T或者G突变成A的一类编辑器;第二类是ABE,即可以将T突变成C或者A突变成G的编辑器。  “基因编辑工具CRISPR/Cas9相当于一个加了GPS的剪刀。”随着研究深入,周昌阳等人发现,在针对很多疾病开展修复的过程中,由于CRISPR/Cas9首先需要切断DNA双链,再利用细胞自身的修复来精确修复,这往往导致切断了DNA双链之后,仅有一部分细胞会通过精确的同源重组来修复,另外一部分则会被随机修复。而随机修复往往会引起其他的突变,这就限制了CRISPR/Cas9技术在疾病治疗中的应用。  “如果将CRISPR/Cas9及其衍生工具用于临床的话,脱靶效应可能会引起包括癌症在内的多种副作用。”杨辉说。  与CRISPR/Cas9相比,单碱基编辑技术可以更精细地修改DNA。“单碱基编辑技术在不需要切断DNA双链的情况下,就能精确实现DNA的定向突变,可以应用到大多数单基因遗传病中。”周昌阳表示。  无处不在的脱靶风险  我们知道,在某些极端情况下,一个碱基的变化都可能导致某些基因功能的改变或者缺失,进而引发疾病。实际上,人类接近一半的单基因遗传病,是由一个碱基变化导致。因而,能否把这个特定的碱基安全有效修复,这正是基因编辑工具肩负的一个重要使命。  “无论哪一种基因编辑工具,编辑效率和特异性一直是衡量其好坏的两个关键因素。”周昌阳说,基因编辑技术的开发难点在于,既要能保证很高的目的位点编辑效率,又要能保证基因编辑工具的特异性。换句话说,我们的基因编辑工具只能编辑目的位点,不能编辑到其他不想编辑的位点。  理想很丰满,现实很骨感。随着研究的深入,自CRISPR/Cas9技术诞生以来,单碱基编辑这一被科学界寄予厚望的高精度基因编辑技术,也于今年初被证实难逃脱靶风险。  今年初,杨辉团队建立起名为GOTI的新型脱靶检测技术,通过精巧的实验设计发现,原以为安全的CBE单碱基基因编辑技术存在DNA脱靶,其脱靶的概率相当于自然遗传突变的20倍。这意味着什么?“如果脱靶发生到了癌基因和抑癌基因上,将会导致一定的致癌风险。”周昌阳解释。而得益于这一发现,随后有两家公司正在推向临床的两个基因药物项目及时叫停了。  探索的脚步没有就此停止。此前,对于单碱基编辑技术脱靶问题的研究一直专注在DNA水平,该工具在RNA水平上是否也存在脱靶风险呢?瞄准新目标,杨辉团队开始了新一轮的深入研究。  更安全精准的编辑工具  时光不负情深。此次,研究团队将单碱基编辑技术脱靶检测范围扩展到了RNA水平,首次证明常用的3种单碱基编辑技术BE3、BE3-hA3A和ABE7.10均存在大量的RNA脱靶,并且发现ABE7.10高频率地发生在癌基因和抑癌基因上,具有较强的致癌风险。  “在之前的研究报告中,CBE单碱基编辑技术存在全基因组范围内的DNA水平随机脱靶,ABE单碱基编辑技术未检测到DNA水平的脱靶。而我们的研究发现,CBE和ABE均存在RNA水平的脱靶。”周昌阳告诉记者,这提示了该领域不仅需要关心基因编辑工具的DNA水平脱靶检查,还需要关心RNA水平的脱靶检查。“我们的初衷都是希望能够开发出高编辑效率、高特异性的基因编辑工具,应用到疾病的治疗中去。”周昌阳说。  事实证明,RNA脱靶确实存在于单碱基编辑器上,但是具体由哪一个部分引起的RNA脱靶呢?  研究团队通过精巧的实验设计,发现存在于单碱基编辑器中的脱氨酶是“罪魁祸首”。他们分别对CBE单碱基基因编辑技术的胞嘧啶脱氨酶,以及ABE单碱基基因编辑技术的腺嘌呤脱氨酶实施了突变优化,将两种脱氨酶的RNA结合活性失活掉,使其不能结合到RNA上,最终获得能够完全消除RNA脱靶,并维持DNA编辑活性的高保真单碱基编辑工具。  不仅如此,研究团队开发的新一代ABE单碱基编辑工具还能够缩小编辑窗口,实现更加精准的DNA编辑。该技术在特异性和精确性上超越了单碱基编辑器ABE7.10,有望在未来成为一种更加安全、更加精准的基因编辑工具,应用于临床治疗中。  周昌阳告诉记者,下一步,研究团队将努力开发出既没有DNA也没有RNA脱靶的编辑工具。而如何使得基因编辑工具变得更小,更加方便导入到病人的细胞中开展治疗,也是未来研究的一个重要方向。眼下,研究团队已开始尝试以小鼠和猴为模型,用基因编辑研究治疗罕见病。  (原载于《经济日报》2019-06-1711版)

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  面对十万个为什么,计算机能否”谦虚谨慎”、准确回答?多轮口语对话中,计算机如何顺利接招,延续话题?顺着说、倒着说,首尾齐发,当突破人类极限时,高质量机器翻译呼之欲出……自动化所研究者们提出三种”人机交互”新模型:任务型对话中,计算机也有了”自知之明”;人机多轮交互时,进一步强化语境记忆,提升了计算机口语理解能力;在生成文本时,首尾开弓的同步双向序列生成模型实现了质量与效率双赢。   任务型对话新框架:“谨慎”回答,”虚心”学习   人机对话技术旨在让机器像人一样自由对话与交流,是当前学术界和产业界的一大研究热点。任务型对话是人机对话的一种,在现实生活中应用最为广泛,可以通过对话实现某个特定任务。目前,任务型对话系统基本采用“一次设计、永久使用”的方式,默认机器可以回答所有问题,但是现实生活中却很容易遇到机器无法响应用户需求的情况。而此时,机器在不知道正确答案的前提下,还是会给出一个错误回答。   针对这个问题,自动化所自然语言处理团队博士生王唯康、张家俊副研究员、宗成庆研究员和出门问问公司合作提出了一种基于增量学习的任务型对话系统设计框架(IncrementalDialogueSystem),该框架让机器拥有了”自知之明”,在答案不确定时会主动向人工求助,并从人工回答中不断学习和完善。   基于增量学习的对话系统设计的框架图   该框架可以度量当前系统回复的不确定性程度。当系统有较高置信度时,机器给出回复;反之,由人工介入对话过程。同时,人工介入所产生的数据会反馈到模型中扩展系统的候选回复集合并优化模型参数,使得系统上线后还能不断地学习以适应未考虑到的情形。在模型的不确定性程度较低时人工会介入对话,这一特性使得系统会在出现差错之前咨询人工的建议,所以会极大程度地降低给出不合理回复带来的风险。另外,不确定性估计模块还能让系统以更少的数据量达到更好的性能。   不同模型的平均正确率   相关研究成果发表于自然语言处理顶级学术会议ACL-2019:   WeikangWang,JiajunZhang,QianLi,Mei-YuhHwang,ChengqingZongandZhifeiLi.IncrementalLearningfromScratchforTask-OrientedDialogueSystems.ACL-2019.   多任务学习新模型:多轮交互,沟通无阻   近年来,在学术界评测与工业界需求的推动下,任务型对话系统中的口语理解逐渐成为了一个活跃的研究领域,并取得了相当的进展。目前的口语理解大多对单轮话语进行解析,但是对话通常是人机多轮交互。已有些研究表明,对话历史对当前用户话语的解析有重要作用,但这些研究关于对话历史的建模还很初步,没有充分挖掘对话历史信息。   鉴于此,自动化所自然语言处理团队首先定义了对话逻辑顺序推断(DLI)这一辅助任务,然后通过将DLI与SLU共享记忆编码与记忆检索模块,在多任务学习框架下进行联合优化,进而强化语境记忆表示,提升多轮口语理解的性能。   DLI与SLU多任务学习模型框架   DLI任务不需要额外的标注数据且在模型解码阶段不占用额外的计算时间。另外,DLI任务对于多任务学习中的损失权重较为鲁棒。研究者们在两个数据集上的实验表明:多种多轮口语理解模型都能够从本研究提出的方法中得到提升,并且在语义槽识别任务上提升显著。   实验结果   相关研究成果发表于自然语言处理顶级学术会议ACL-2019:   HeBai,YuZhou,JiajunZhangandChengqingZong.ConsolidationforContextualSpoken LanguageUnderstandingwithDialogueLogisticInference.ACL-2019.   同步双向序列生成模型:首尾开弓,质效双赢   正常人说话都是从第一个词到最后一个词顺着说,极少数人可以从最后一个词到第一个词倒着说!不管是顺着说还是倒着说,计算机都很容易实现。最近,自动化所自然语言处理团队构建了一种同步双向序列生成模型(SBSG),不仅刷新了计算机”说话”的极限,也挑战了人类说话的极限:同时顺着说和倒着说,到中间点结束!该算法可应用于机器翻译和自动摘要,不仅显著提升了文本生成的效率,还改善了生成文本的质量。   当前,基于编码器-解码器结构的序列生成模型广泛应用于自然语言生成任务,例如神经机器翻译,摘要生成等。这种框架通常采用自回归的方式,即从左到右依次生成目标语言单词,该方式有两个缺点:(1)当输出句子变长时,这种自回归解码过程非常耗时,其解码时间和生成序列的长度成线性关系;(2)解码时只能依赖已经生成的历史序列,缺乏未来信息的指导。   模型结构   自动化所提出的同步双向序列生成模型(SBSG)采用了从目标序列的两端往中间的生成方式,每个时刻可以生成两个单词,相对于传统序列生成模型而言,理论上可以减少近一半的解码时间。其次,SBSG模型使用了一个交互双向注意力网络来实现从左到右解码(L2R)和从右到左解码(R2L)之间信息的相互利用,即一种解码模式可以利用另一种解码模式生成的序列来指导当前的解码。不同于生成质量出现显著下降的非自回归模型,SBSG模型相比于当前最优的自回归的Transformer模型在序列产生质量和解码速度上都得到了显著提升。   机器翻译实验结果   文本摘要实验结果   相关研究成果发表于人工智能顶级学术会议IJCAI-2019:   LongZhou,JiajunZhang,ChengqingZongandHengYu. SequenceGeneration:FromBothSidestotheMiddle.IJCAI-2019.

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氢能技术论争      本报记者 吴长锋      近日,中国科学院固体物理研究所李越研究员课题组,运用简单的两步水热法,组装成具有分级结构的异质全解水催化剂。这种纳米催化剂具有优异的全解水活性,在较低的电压和电流下持续工作100小时,没有明显的衰减,证明其稳定性非常好,为开发低成本、高活性的双功能电解水催化剂提供了有效的设计思路。      氢能经济是20世纪70年代提出的可持续能源方案,以用之不竭的太阳光驱动,把水分解为氢气和氧气。而氢是一种清洁能源,燃烧生成水,不会产生任何污染物。“能否用水制氢来开汽车”备受关注      化石能源制氢、工业副产氢、电解水制氢,是当前主流的三大制氢路线。“制氢的方法有很多种,除了上述三大技术路线,还有活泼金属与水反应、重整甲醇制氢等,关键要看经济性。”近日,中国科学技术大学化学与材料学院孟广耀教授告诉科技日报记者。      我国作为世界第一产氢大国,年产能超过2000万吨。煤、天然气、石油等化石燃料生产的氢气占了将近70%,工业副产气体制的氢约占30%,电解水占不到1%。      人们更多关注的是“能否用水制氢来开汽车”。除去前段时间网上谈论的铝粉还原制氢外,近年来,重整甲醇制氢逐渐进入人们的视野。      “这相当于把制氢的过程从工厂移到了汽车上。”孟广耀告诉记者。他介绍,甲醇和水的蒸气进入重整室通过高温(约250℃)反应后,最终产物是二氧化碳和氢气,成分比例1∶3,但氢气中会掺杂着微量的一氧化碳。经过气体提纯后,高纯度的氢气进入燃料电池系统中,一氧化碳经过氧化后与二氧化碳一同排到大气中。氢气进入燃料电池系统后,后续过程与普通的燃料电池汽车无异。      相比建设和运营加氢站网络,甲醇重整仅需要在加油站的基础上增加甲醇水加注功能,设备更换成本低,操作方便,似乎更易让人接受。但是,甲醇重整过程得到的氢气包含一氧化碳等有毒气体,需要提纯并降温(从超过200℃降到约80℃),这就要投入额外的设备。      “要应用到小轿车上,在装置体积受限的情况下,输出的功率是不够的。另外,一氧化碳还是强氧化剂,极易使氢燃料电池中的催化剂‘中毒休克’,从而减少燃料电池堆的使用寿命。”孟广耀说,甲醇重整燃料电池汽车在带来使用便利的同时,却重新带来了碳排放和尾气问题,这似乎违背了使用氢能源的初衷。新技术不断涌现,实际应用尚需时日      “氢能时代”的大门半掩半闭,难以走进人们的生活。对此,科学家从未停止过努力,近年来我国科研人员的成果尤为抢眼。      除去成本因素外,一个重要原因是氢气的收集和存储上的诸多技术瓶颈。对此,中国科学技术大学罗毅教授领导的研究小组于2017年7月提出了首个光解水制氢储氢一体化的材料体系设计,相关成果刊登在《自然·通讯》杂志上。      水解制氢的另一技术障碍在于催化剂的昂贵和低效。2019年4月,《自然·催化》杂志以封面文章的形式,报道了中国科学技术大学吴宇恩教授课题组运用创新工艺,研制出一种廉价、高效的新型钌单原子合金催化剂。相比市场上的商业钌基催化剂,这种新型催化剂的过电位降低了大约30%,稳定性提高了近10倍,为推进“电解水制氢”的工业化应用迈出重要一步。      2019年5月,浙江大学侯阳研究员团队设计并开发出一种廉价新型催化剂,可模拟光合作用,将水裂解制备出氢气。这种催化剂可将制备成本降低80%以上,将驱动反应的能量降低5%,具备工业级电解水制氢的潜能。这项成果也发表于《自然·通讯》杂志。      “清华大学、上海交大、大连化物所等单位此类世界级的成果也有不少,使得氢能的高效低成本应用路径更加明晰起来。”孟广耀表示,这些实验室的成果还需经历技术成熟检验、工程化开发,更需要规模应用场景、产业链和相关政策的配套,实际应用尚需时日。科技日报2019年06月11日http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2019-06/11/content_423205.htm?div=-1

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实验模拟场景  “相比水,二氧化碳可能是一种更为理想的压裂液。”这是前不久中国研究团队发表于《焦耳》杂志上的一篇研究论文的观点。  该工作在中国科学院战略先导专项“页岩气勘探开发基础理论与关键技术”的支持下,由来自中科院上海高等研究院、中科院武汉岩土力学研究所、中科院地质与地球物理研究所、中国石油大学(北京)的专家学者组成联合研发团队,历经近5年的研究,终于初见曙光。  该专项首席科学家、中科院地质与地球物理研究所研究员李晓在接受《中国科学报》采访时表示,该工作对压裂过程的机制进行了较为深入的研究,尤其是从起裂行为和缝网形成角度对比了目前成熟的水力压裂和已经引起广泛关注的二氧化碳压裂,为技术发展提供了一定的理论基础。  水力压裂的困境  压裂是一种从非常规储层中开发资源的技术。在该过程中,压裂液(通常是混有砂子、发泡剂、杀菌剂和其他化学物质的水)被注入岩层中,将岩层压裂以释放其中的资源。但是,其中约30%~50%的水在开采结束后仍留在岩层中。  此外,现有的水力压裂技术水耗极高。美国页岩气开采的相关数据显示,其单井水耗约为1万~3万立方米,这已经成为美国得克萨斯州、北达科他州、堪萨斯州等页岩气产地的潜在重要问题之一。另外,水基压裂液中存在增黏剂、减阻剂、除垢剂、杀菌剂等多种添加剂,在压裂施工结束后,部分压裂液无法返回地面,从而造成地下水的不可逆污染,同时反排水含盐度极高,常常携带地下放射性物种,净化难度高,从而造成严重的二次污染。  与之形成鲜明对比的是,已有技术评价显示二氧化碳压裂过程相比水力压裂有望降低水耗达到80%以上,如果进一步考虑该技术的碳封存效应,二氧化碳压裂过程更有望成倍地降低温室气体排放。  现实呼唤无水压裂  鉴于此,寻求一种更为科学绿色的压裂技术,成为国内外专家研究的热点。  “无水压裂可能是规避这些问题的一个潜在解决方案。”该研究团队牵头人、中科院上海高等研究院副院长魏伟告诉《中国科学报》。  更为重要的是,我国的现实情况也迫切需求一种无水压裂技术。理由是,我国页岩气多分布在缺水干旱地区,环境脆弱。  恰好魏伟团队一直开展二氧化碳捕获、利用和封存的相关研究,而驱采地下资源是一类重要的二氧化碳利用途径。将二氧化碳同时作为非常规油气资源开采过程中的压裂和驱替介质,具有多重优势。  虽然二氧化碳压裂技术本身已经在北美和我国开展了一些现场实验,但其有效性并不稳定。“这还是因为目前对该过程缺乏机制性认识。”论文作者之一、中科院上海高研院副研究员孙楠楠表示,二氧化碳压裂的优势包括大大降低了过程水耗(从而提高了压裂技术在干旱地区的可行性)、降低储层伤害(水力压裂过程中经常发生水锁等问题),以及可以为捕获的二氧化碳提供封存场所。  从机制上阐释两种技术差异  然而,使用二氧化碳替代水作为常用压裂液的先决条件是其在增产方面更为高效。  为了在微观层面上研究作为压裂液的二氧化碳和水之间的差异,研究团队开展了水和二氧化碳两种介质压裂页岩的行为研究。他们发现,二氧化碳的表现优于水,形成了复杂的裂缝网络,且改造体积显著增大。  在历时近5年的研究工作中,团队针对裂缝形成机制的量化判定这一关键难点,在考虑了试样尺寸和数据采集精度的基础上,专门设计和研制了“深部条件模拟—压裂—原位声发射采集”一体化实验平台,并结合地震领域的矩张量分析方法和判据,量化研究了裂缝形成机制。  同时,基于联合团队的优势还开展了多尺度的数据收集和分析,从而证实了二氧化碳和水作为压裂介质时,裂缝形成的微观机制是不同的,这也造成了两种技术在宏观上缝网和改造体积方面的巨大差异。  孙楠楠告诉《中国科学报》:“我们通过实验,量化地证明了二氧化碳比水具有更高的移动性,因此井口的注入压力可以更好地传递到地层的天然孔隙中,这改变了裂缝起裂的机制,形成了更复杂的裂缝网络,从而提高了页岩气的生产效率。”  大规模推广有待时日  尽管研究人员认为这种压裂技术具有推广性,但将二氧化碳作为现有压裂液的替代品并开展大规模应用,仍受到二氧化碳来源的限制——从排放中捕获二氧化碳的过程成本仍然高昂。  “目前,二氧化碳压裂技术还面临两个问题:一方面,对该技术的适用性范围和环境效应的全生命周期评估不足,这需要在区域和行业层面积累一定的数据,并开展客观的评价研究;另一方面,二氧化碳压裂过程的配套技术还不够成熟,例如压裂车等专属装备、低成本绿色压裂液添加剂等。”孙楠楠表示,“由于该技术具有显著的应用需求,我们相信未来会有不断完善的解决方案。”  同时,研究团队也注意到,注入地层的二氧化碳黏度非常低,其支撑剂携带能力较弱,而支撑剂有助于页岩气开采过程中保持压裂缝的开放,因此如何提高二氧化碳压裂液的黏度是当前研究人员的研究重点之一,因为现有技术还无法在保持低成本和减少环境足迹的同时做到这一点。  接下来,科研人员还将进一步研究二氧化碳压裂技术的局限性,以便更好地了解如何使用它。魏伟表示:“后续工作还需要更好地识别技术边界,例如,储层类型、地质力学性质和条件、地层的二氧化碳敏感性等对二氧化碳压裂过程的影响规律。此外,我们还将积极与生产部门合作,推进技术的现场应用。”  (原载于《中国科学报》2019-06-10第7版能源化工)

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  前不久,中国科学院广州生物医药与健康研究院联合来自广州医科大学附属市八人民医院、中山大学及英国伦敦国王学院的研究人员在功能性治愈艾滋病研究取得了新进展,相关研究成果发表在《尖端科学》(AdvancedScience)上。  研究人员通过一系列体外细胞实验,发现三氧化二砷(As2O3,砒霜的主要成分)有望被应用于更有效地清除潜伏感染的艾滋病病毒(HIV)。研究发现慢性感染了HIV的猕猴在接受了三氧化二砷联合现有的抗病毒药物治疗(ART)后,机体免疫功能得到显著改善,而且艾滋猕猴停药后病毒反弹的时间显著延缓,甚至部分猕猴长期未出现病毒反弹。此外,科学家还发现该新型疗法可有效降低感染猕猴体内的病毒储存库数量,并增强了抗病毒特异性的细胞免疫应答。  由于艾滋病病毒独特的生物学特性,目前全世界仍无有效的根治手段。“实验室的结果为更好地治疗艾滋病开辟了一个新的视角,是否有效还有待未来通过临床研究证明。”团队首席科学家、中科院广州生物医药与健康研究院特聘研究员陈凌告诉《中国科学报》。  青少年群体中感染率持续升高  艾滋病(AIDS)作为严重威胁全球公共卫生的重大疾病之一,一直备受社会各方的关注。  世界卫生组织(WHO)和联合国艾滋病规划署的最新数据表明,目前全球仍有3690万HIV感染存活者,此外已有约3540万患者死于艾滋病。  “换句话说,HIV病毒已感染了地球上至少七千多万人,这比第二次世界大战的死亡人数还要多,而且被感染的人数还在以每年约180万的速度在增长。”曾在中科院全程参与研究的中山大学公共卫生学院(深圳)教授孙彩军在接受《中国科学报》采访时表示,虽然由多个抗病毒药物组合的“鸡尾酒疗法”能够有效控制艾滋病进展,但至今全世界仍未研制出根治艾滋病的特效药物,也还没有临床可用的预防性艾滋病疫苗。  据中国疾病预防控制中心评估,截至2018年底我国艾滋病感染存活者约125万。更令人担忧的是,我国的艾滋疫情已从吸毒、卖血等高危局部人群转变为普通人群的性传播扩散,新发感染者中超过95%经由同性或异性性行为感染。  “其中,近期大学生群体中感染HIV病毒的数量在增加。过去几年中,新诊断的感染HIV的大学生人数年增长率从30%~50%不等。”清华大学医学院艾滋病综合研究中心主任张林琦表示,有限的大学前性教育、性行为的开放态度、同性社交软件的不规范等原因,导致我国艾滋病流行情况仍相当严峻,对更有效地治疗艾滋病有着重大需求。  让三氧化二砷“引蛇出洞”  目前,ART已经被公认为是可控制艾滋病情恶化的有效手段。  “但ART无法根除艾滋病患者体内的病毒。一旦停药,病毒就会迅速反弹。”广州医科大学附属市八人民医院感染病中心主任蔡卫平告诉《中国科学报》,艾滋病患者必须终生服药,给社会带来了沉重的经济负担,患者更要承受严重的心理和生理负担。不规范用药也可能导致耐药等一系列问题的发生。因此,亟需探索能长期控制甚至完全治愈HIV感染的新策略。  现有的研究表明,HIV感染宿主细胞后,几天内就可整合到宿主细胞基因组,在机体建立起持久稳定的病毒大本营(病毒储存库)。这些病毒储存库通常处于“沉默”状态——病毒不复制,也不产生病毒特异的抗原蛋白。  “这正是目前绝大多数抗艾滋病毒药物无法根除病毒感染的关键原因。因此,如何有效清除这些病毒‘大本营’才是根治艾滋病毒感染的重要科学问题。”孙彩军表示,我们设想先“刺激”潜伏的病毒“大本营”使之活跃起来,从而使其更容易被免疫系统侦测和发现,进而再通过药物或免疫系统对之杀伤,即“先引蛇出洞,再诱杀和剿灭”可能是根治艾滋感染的有效策略。  更有意思的是,研究者还发现三氧化二砷可下调CD4+T细胞表面的CD4受体和CCR5辅助受体(没有这些受体艾滋病病毒就无法入侵细胞)的表达水平,从而阻断感染性病毒颗粒的新一轮感染和扩散。  计划开展临床试验研究  三氧化二砷是砒霜的主要成分。早在唐宋,我国就将砒霜用于抗寄生虫及皮肤感染性疾病。例如,在《备急千金要方》《本草纲目》等医学古籍中均有记载服砒霜可“疗诸疟”“截疟除吼”等。《太平圣惠方》中应用砒霜治疗疾病的处方达30余种,治疗的病症包括痢疾、癣疮、哮喘、牙疳、恶疮、寄生虫等,砒霜配伍治病的方剂达100余首。在现代医学时代,注射用三氧化二砷制剂已分别获得了中国和美国食品药品监督管理局的批准,用于治疗急性早幼粒细胞白血病等癌症,并有良好的临床有效性和安全性。  “我们的研究旨在提升现有抗艾滋病疗法的治疗效果,对减少抗病毒药物的使用频率、长期服药的毒副作用以及沉重的经济负担等具有重要意义。”孙彩军表示。  而谈到三氧化二砷与ART抗病毒药物如何联合用于治疗艾滋病人时,蔡卫平表示,他们正计划开展该策略的临床试验研究,以进一步验证该疗法在艾滋患者中提升现有抗艾滋病药物的治疗效果。目前,团队正在商讨制定切实可行的临床研究方案,将向有关部门申请科研经费及启动志愿者的招募准备工作。  陈凌谨慎地表示,新策略研究难度大,治疗方案有待摸索,时间也会较长。“千万别误以为砒霜可以治疗艾滋病。我们只是发现临床上已被用于治疗白血病的注射用三氧化二砷与现有的ART抗病毒药物联合使用可能会更好地控制病毒。虽然我们的治疗新策略在猕猴感染模型中得到初步证实,但猴和人毕竟存在差别,因此临床治疗效果还存在不确定性。”  “政府和社会越来越关注艾滋病防控手段的研发,不仅投入了资金予以支持,还鼓励更多青年科技工作者参与到艾滋病防治领域中来,未来人类终将克服这一世纪病魔。”陈凌表示。  据悉,该项研究得到国家重大科技专项、广州市健康医疗协同创新专项的资助。  (原载于《中国科学报》2019-06-10第5版医药健康)

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