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    最近,中国科学技术大学单分子科学团队的董振超研究小组利用亚纳米空间分辨的电致发光技术,在国际上首次对分子与纳腔等离激元之间的相干相互作用进行了亚纳米精度的操控,在单分子水平上观察到了法诺共振和兰姆位移效应。国际学术期刊《自然-通讯》5月19日发表了这项成果。    光腔与分子之间的相干相互作用会显著改变分子发光体的光学特性(如跃迁速率、发光频率等),因此其研究对发展基于分子的量子信息技术和传感技术具有十分重要的意义。等离激元纳腔因为具有将光场限域在纳米尺度上的能力而成为对局域电磁场进行操纵的重要手段。当一个分子处于等离激元纳腔的作用范围内时,分子的分立态就可以跟等离激元的宽频连续态发生相干相互作用,产生干涉效应,并导致光谱的不对称性,出现法诺共振现象。然而目前对等离激元与分子相互作用的研究大多数都是基于大量分子的系综体系,这样不仅为准确分析耦合情况增加了难度,也无法排除分子之间的相互作用和统计分析带来的影响。因此,如何在单分子水平实现对等离激元与分子之间相干相互作用的观测和精确操控,一直是纳米光学领域追求的一个目标。    中国科大单分子科学团队长期致力于发展将扫描隧道显微镜(STM)高空间分辨表征和光学技术高灵敏探测相结合的联用技术,特别是通过巧妙调控隧道结纳腔等离激元的宽频、局域与增强特性,拓展了测量极限,为在单分子水平上观测和调控分子与等离激元之间的相互作用提供了有力手段。最近,他们利用高度局域化的隧穿电子在经过脱耦合调制的单个分子旁边激发纳腔等离激元,使单分子与纳腔等离激元之间发生相干相互作用,实现了单分子法诺共振效应。通过在亚纳米精度上进一步操控等离激元纳腔与分子的相对位置,他们还可调控二者之间的相互作用强度(最高达到15meV左右),并从法诺线型的演化规律中获得了纳腔等离激元与分子的有效作用距离在~1nm之内的重要信息,直接揭示了纳腔等离激元局域场在空间上的高度限域特性。    此外,他们还发现单分子法诺共振效应表现出反常频移现象,并且这种频移与分子的空间取向关系很大。通过理论分析,他们将这种频移现象归因于分子借助纳腔等离激元导致的自相互作用引起的兰姆位移。一般来说,兰姆位移现象来源于发光体通过真空场涨落作用回自身的自相互作用导致的能级移动。由于真空场涨落很小,所以兰姆位移通常都在微电子伏特的量级,但高度局域的等离激元纳腔使得这种自相互作用得到极大增强,从而导致他们观察到高达约3meV的(光学)兰姆位移。这些研究结果为在单分子尺度上检测分子激发态的空间分布与能量信息、以及在纳米尺度上调控场与物质之间的相互作用提供了新的途径。    张尧、孟秋实为这篇文章的共同第一作者。该系列研究工作得到了基金委、科技部、中科院、教育部等单位的支持。该工作理论分析部分与西班牙材料物理中心教授JavierAizpurua研究小组合作完成。    图注:上图为利用STM电激发诱导发光技术,对锌酞菁染料分子发光、纳腔等离激元发光以及二者相干耦合产生的法诺共振光谱进行表征的原理示意和实验结果。下图为艺术化的实验数据图,展示通过操纵STM针尖位置可以在亚纳米精度上调控分子与纳腔等离激元之间的相互作用强度。

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    生物矿化是自然界的一种普遍现象,如牙齿、骨骼、磁小体等的形成。受其启发,近年来,以生物分子为模板进行矿化也成为材料学家可控合成新材料的一种重要途径,在纳米影像、高灵敏传感、肿瘤无创诊疗、疫苗、催化、电池等领域均有重要应用价值。    病毒纳米颗粒(virus-basednanoparticle)是由病毒衣壳蛋白自组装形成的空心笼形或管状结构,尺寸一般10-200纳米,具有精确的三维结构,是一种理想的纳米材料生物矿化模板。它不仅可实现尺寸和形貌的精确控制,更提供了多功能整合的平台。    近期,中国科学院武汉病毒研究所研究员李峰课题组与中国科学院生物物理研究所研究员张先恩课题组合作,建立了一种普适性的蛋白笼内生物矿化的策略,即先在病毒纳米颗粒内腔包装一个预先合成的无机纳米颗粒核心,再以该核心为种子,可控地生长厚度可精细调控的同质或异质无机纳米外层。应用该策略成功地在野生型SV40病毒纳米颗粒内矿化了一系列粒径(≤10纳米)均一的AuNP及Au@Ag核壳型异质纳米颗粒(图)。该策略克服了传统方法在蛋白笼内直接矿化的重要局限——种子生成条件苛刻情况下造成蛋白笼破坏,大大丰富了生物矿化种子材料的种类。该研究所构建的病毒纳米颗粒-贵金属杂化纳米结构可用于发展多功能纳米器件。    这一研究结果发表于《纳米研究》(NanoResearch)。武汉病毒所博士生张文静为论文第一作者。该工作受到国家自然科学基金和中科院重点部署项目资助。

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    国际学术期刊《细胞》(Cell)于5月26日在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所刘默芳研究组与上海市计划生育科学研究所施惠娟研究组合作的最新研究成果Ubiquitination-deficientMutationsinHumanPiwiCauseMaleInfertilitybyImpairingHistone-to-ProtamineExchangeduringSpermiogenesis,该项研究首次发现人类Piwi基因突变可导致男性不育,深入揭示了其致病机理,并为相关男性不育症的精准医疗提供了理论基础和方法策略。    近年来,随着全球人口出生率持续缓慢增长及人口老龄化加剧,不孕不育已逐渐由单纯的医学问题演变为备受关注的社会问题。据不完全统计,在我国的不孕不育夫妇中,男性因素约占50%,非梗阻性无精、弱精及精子畸形是造成男性不育的重要原因,但其致病原因及机制还不甚了解,导致临床诊断和治疗策略极其有限。    Piwi基因是在动物中进化保守的Argonaute亚家族成员,特异性地在动物生殖系细胞中表达;在高等动物中,Piwi则主要在雄性生殖细胞中表达。PIWI蛋白质特异性地结合一类被称为piRNA的小分子非编码调控RNA,形成piRNA/PIWI功能复合物,通过沉默生殖系细胞中的转座元件及调控其它下游靶RNA分子,维持生殖细胞基因组稳定,为动物生殖细胞发育分化所必需。已有的研究表明,在线虫、果蝇、斑马鱼等低等动物中敲除Piwi基因将导致雄性和雌性动物均不育,而在小鼠中敲除Piwi基因致雄性不育,但对雌性个体的生育则无明显影响。人基因组共编码了4个PIWI蛋白,均在睾丸组织高表达,但到目前为止,关于PIWI蛋白在人类精子发生中的功能和作用机制还未见任何报道,对Piwi基因突变在男性不育症发生中的作用也几乎是一无所知。    刘默芳研究组苟兰涛、康俊炎、戴鹏、王鑫、李锋等在刘默芳的指导下,通过与上海市计划生育科学研究所施惠娟研究组合作,筛查了413例临床无精、弱精症患者Hiwi(人源Piwi)基因上控制HIWI蛋白泛素化修饰降解的关键元件D-box,发现有3例病人在此元件中存在杂合性基因突变,且发现此类突变可来源于基因自发突变,也可从母亲遗传获得。为鉴定此类突变是否是造成这些患者发生无精/少弱精的原因,研究人员将其中的一组突变条件型敲入小鼠Piwi基因(Miwi),在小鼠模型中研究此类突变对精子发生的作用。他们发现,MiwiD-box杂合突变小鼠均出现雄性不育,精子表型也与患者一致。深入研究发现,MiwiD-box杂合突变小鼠精子发生阻滞在延长型精子细胞发育阶段,尽管能产生少量精子,但精子形态异常、细胞核结构疏松、无活力。机制研究揭示,MIWI蛋白与组蛋白泛素连接酶RNF8相互作用,可将RNF8扣留在精子细胞胞质中。在野生型小鼠中,MIWI蛋白将在后期精子细胞中被APC/C泛素连接酶介导的泛素化通路降解,从而使得RNF8入核泛素化修饰组蛋白,进而启动组蛋白-鱼精蛋白交换;而在突变小鼠中,D-box突变使MIWI蛋白不能被APC/C泛素化修饰降解,导致MIWI蛋白异常积累在后期精子细胞中,从而造成本应进入核行使功能的RNF8蛋白因子被继续扣留于胞质,进而抑制了组蛋白修饰及组蛋白-鱼精蛋白交换的启动,导致组蛋白大量滞留精子中,最终造成精子数量剧烈减少、精子头部结构异常及精子活力丧失。有趣的是,将一段RNF8N-端多肽导入突变小鼠的精子细胞中,可有效阻断MIWI对内源RNF8的扣留,逆转精子细胞中组蛋白-鱼精蛋白交换障碍,恢复精子活动能力,提示这一策略可有效治疗这类无精症/少弱精症。这项研究成果首次证明Piwi基因突变可致男性不育,并为这类不育症的早期分子诊断及临床治疗提供了理论依据和方法策略。    该项研究工作是一项从人类遗传学到动物模型、分子机理及至治疗策略探索的系统研究,同时得到了美国加州大学圣地亚哥分校教授付向东、上海交通大学附属第一人民医院教授李峥、上海生科院生物化学与细胞生物学研究所研究员李党生、李劲松和吴立刚等的大力协助,并得到了国家基金委、国家科技部、中科院及上海市科委的资助。该工作的数据收集还得到了生化与细胞所公共技术服务中心动物实验技术平台、分子生物学平台和细胞生物学平台的支持。

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    近日,中国科学院深圳先进技术研究院医药所研究员喻学锋和暨南大学化学与材料学院教授陈填烽合作,在肿瘤治疗纳米药物研究领域取得新进展。他们设计合成了一种金/硒核壳结构的靶向纳米复合体系,从而实现了肿瘤靶向的放化疗法。此项研究成果DesigningCore–ShellGoldandSeleniumNanocompositesforCancerRadiochemotherapy(《金/硒纳米复合物的设计与肿瘤放化疗应用》)发表在纳米期刊ACSNano上。    恶性肿瘤是当前引起人类死亡的重要原因。X射线放疗是临床上常用的治疗癌症的方法,但其疗效受到射线辐射剂量的限制,导致肿瘤可能无法完全根除并可能导致肿瘤的复发和转移。放疗效果通常受限于一些乏氧肿瘤细胞的辐射抗性,而过量的辐射剂量可能会损害周围的健康组织并产生其他毒副作用。因此,开发高效低毒的新型放疗增敏剂,在较低的辐射剂量下实现肿瘤放疗,具有重大科学意义和应用前景。    近年来,大量的无机金属纳米粒子作为放疗增敏剂如雨后春笋般涌现。其放疗增敏的主要机制在于无机金属纳米粒子与X射线相互作用产生显著的光电效应以及康普顿效应,进而增强了X射线对肿瘤组织的损伤。其中,金纳米粒子因其独特的光学性质、良好的组织相容性、易控的表面修饰性等特点,使其在生物及医学领域有了广阔的应用前景。金纳米粒子因具有较高的原子序数(Z=79)和较大的光电吸收截面积,可以产生更强的辐射增强效果,成为近年来人们关注的焦点。另一方面,基于硒天然的抗肿瘤作用和良好的生物相容性,硒纳米颗粒可以作为一种有效的抗肿瘤药物载体。    研究团队通过整合金纳米棒的放射增敏特性和硒纳米颗粒的抗肿瘤活性,设计出核壳结构的金/硒纳米复合体系,并将表面修饰双靶向分子作为一种新型的纳米放疗增敏剂,实现肿瘤靶向的放化疗法。该纳米复合体系表现出优秀的肿瘤靶向能力、良好的生物安全、高效的放疗增敏作用和显著的抗肿瘤效果。机制研究表明:该纳米放疗增敏剂和X射线联合应用能够通过死亡受体途径诱导肿瘤细胞凋亡并促进ROS过量产生,从而激活下游ROS介导的信号通路,大大提高抗肿瘤活性。这项研究为肿瘤靶向放化疗提供了一种有效的临床可行的技术。

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    6月1日,《基因与发育》(genes&development)杂志以封面论文的形式发表了中国科学院生物物理研究所梁栋材课题组与美国诺华生物医学研究所FengCong研究团队、华盛顿大学教授许文清关于Wnt信号通路泛素化连接酶降解机制的最新研究成果,文章题为TheSIAHE3ubiquitinligasespromoteWnt/β-cateninsignalingthroughmediatingWnt-inducedAxindegradation。    Wnt/β-catenin信号通路在胚胎早期发育、器官形成、组织再生等生理过程中发挥着至关重要的作用。β-catenin是Wnt信号通路中的主要效应分子,保证细胞质中过量游离态的β-catenin正常降解是维持细胞稳态的关键。游离态的β-catenin过度积累会引起Wnt/β-catenin信号通路的过度激活,从而导致肿瘤的形成及癌细胞的转移和恶化。AXIN作为经典Wnt/β-catenin信号降解途径中的支架蛋白,其与GSK3β、CKI、APC结合组成β-catenin降解复合体。长期研究表明,Axin蛋白浓度是β-catenin降解复合物装配的关键限速因子。因此,研究Wnt激活引起Axin降解的分子机理和生理事件对于有效控制Wnt/β-catenin信号的无限放大非常重要。    在该研究中,梁栋材课题组及其合作者发现E3泛素连接酶SIAH可以介导Wnt信号通路中Axin的降解。研究表明,SIAH与GSK3竞争性结合Axin,SIAH与AXIN上GSK3结合区域的VXP基序发生相互作用进而将Axin泛素化后经蛋白酶体途径降解。结合细胞内敲除、分子动力学和三维结构研究,科研人员揭示了依赖于SIHA的Axin泛素化降解是维持Wnt/β-catenin信号的强有力限速步骤。SIAH介导的Axin降解模式的发现为研究如何调控Wnt信号通路、维持细胞稳态提供了新的思路。    生物物理所博士后江波是论文的seniorauthor,副研究员闫小雪是论文的共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金(项目编号:31570794,31629002)以及中科院战略性先导B科技专项的资助;生物物理所蛋白质研究平台和上海同步辐射光源为该研究提供了重要的技术支持。

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    近日,国际学术期刊《美国科学院院刊》(PNAS)在线发表了由中国科学院数学与系统科学研究院和美国斯坦福大学、清华大学等单位的科研人员合作的基因调控网络建模的研究成果,提出了利用匹配的基因表达和染色质可及性数据刻画顺式调控元件和反式调控元件相互作用的数学模型,将基因调控网络的建模研究从编码基因推进到了非编码区域的调控元件,有望用来注释疾病等表型相关的遗传变异。    分子生物学的中心法则指出了从DNA编码基因到RNA再到蛋白质的遗传信息的流动方向。一个基因被转录为RNA时,人们称之为“表达”。基因调控网络,即对基因表达水平进行精准控制的蛋白与DNA间相互作用。基因调控网络是几乎所有生物过程的核心。在特定的条件下,特定基因表达的启动或停止,增强或抑制,是细胞选择基因组中的调控元件和相互作用完成基本生命活动以及对外界刺激作出应答的分子基础。而且组织和细胞特异的基因调控塑造了不同的表型,是健康和疾病研究的基石。阐明基因选择性表达所依赖的调控元件及其相互作用的分子机制,需要对基因调控进行建模。特别是转录因子等反式调控元件和增强子等顺式调控元件在特定的细胞环境下如何合作使得一个基因快速转录是基因调控网络研究的核心问题。    来自中国和美国的科学家紧密合作,开展了对基因调控研究中的核心的元件(转录因子TF、染色质调控因子CR和调控元件RE)之间的相互作用的研究,进而对基因表达的定量预测进行建模,发展了网络推断的新方法PECA。PECA重点对转录调控的三个关键环节进行建模:一,基于CR与序列特异性TF的相互作用推断CR在RE上的结合位点;二,基于CR的结合和RE的可及性,预测RE的激活状态;三,基于激活RE上结合的TF预测目标基因的表达。PECA推断得到的条件特异的基因调控网络可注释数量性状位点(QTL)研究给出的非编码区域的功能,从而对发生在非编码调控区域的点突变和结构变异与表型之间的联系给出分子机理层面的解释。该研究中利用了人类基因组计划之后的“DNA元件百科全书”计划(EncyclopediaofDNAelements,简称ENCODE)中的数据,特别是部分具有匹配的染色质状态和基因表达数据的细胞类型,解读这些重要的数据,将极大地促进人们对后基因组时代基因调控网络的理解。    领衔这项研究的斯坦福大学教授王永雄、中科院数学院研究员王勇、清华大学自动化系副教授江瑞分别得到美国国立卫生研究院、中科院B类先导专项和国家自然基金委的经费资助。论文的第一作者是数学院博士生都仁扎那。

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